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新冠疫苗“诞生”前夜

2020/9/19 12:47:00 来源: 评论(0)0

新冠疫苗诞生前夜

全球新冠疫苗的开发竞速日夜兼程。

9月18日,在全球科学与生命健康论坛上,科技部部长王志刚透露,中国目前已有11款新冠疫苗进入临床试验阶段,其中4款进入Ⅲ期临床试验。

国药集团董事长、党委书记刘敬桢近日表示,国药集团中国生物公司的新冠疫苗“大概3个月左右就可以进入最后审批阶段,疫苗有望在今年年底前上市”。目前其位于北京、武汉的两个新冠灭活疫苗生产车间,目前合计年产能为3亿剂。

美国当地时间9月15日和9月17日,作为新冠候选疫苗最快的几家开发商,辉瑞/BioNTech和Moderna分别在线上投资者活动和研发日上公布了最新的3期临床试验进展;辉瑞此前也表态,预期10月底拿到关键性数据,继而提交上市申请,如获批,预计到2020年底在全球可供应1亿剂,到2021年底提供约13亿剂。

Nature Reviews Drug Discovery近日发布新冠疫苗研发进展综述称,截至2020年9月2日,全球COVID-19疫苗的研发管线包括321种候选疫苗。其中,有33种候选疫苗正在临床试验中,计划招募来自34个不同国家的至少470个地点的逾28万名受试者。

面对新冠疫苗明年可能出现的供不应求,发达国家已经抢先订购了超过20亿剂。而另一边,为中低收入国家采购疫苗的国际行动却支持者寥寥。

无论如何,看上去与病毒蔓延“你追我赶”的疫苗开发目前已经站在了“诞生”的前夜,种种迹象和公告显示,疫苗研发和监管机构最快可能在2020年末或2021年初就让新冠疫苗上市,且这些进展较快的候选疫苗已经开始大规模生产,如果获得批准,可以快速分发。

但从疫苗研发的安全性和有效性、意外降临的不良反应、监管的审评审批、大规模生产和分发到企业的商业化考量,在新冠疫苗真正上市的黎明前,仍然存在许多不确定性和多维度的考验。

临床设计大考验

新冠疫苗的临床试验进展之下是全球翘首企盼的焦灼。

特殊时期,除了研发人员、企业夜以继日加速研发,各国的监管机构也都不断“开绿灯”。疫苗几乎已经成为人们能否重回“疫情前时代”的唯一希望。

自4月份以来,新冠疫苗开发商的总体概况中最大的变化是参与的大型跨国公司越来越多。目前在临床的候选疫苗中,有11个由中国机构开发,有7个得到美国“曲速行动”计划的支持。

当前在临床试验阶段的大多数候选疫苗都将新冠病毒刺突(S)蛋白及其变体作为主要抗原。靶向其他或多种抗原的候选药物正在研发中,包括靶向N蛋白、减毒疫苗、灭活疫苗和肽疫苗。

在新型传染病的大流行中,临床试验从设计到终点的选择都对开发人员提出了相当的挑战,因为对病原体特异性的疾病表现以及潜在的病理生理学的了解还很有限。研发人员和监管都需要根据各类疫苗的作用机制、递呈方式和诱导免疫应答的类型等核心要点来作出相应的设计和评估。

从免疫原理来看,“体液免疫和细胞免疫是我们应对病毒的两支有利的法宝,这实际上也是疫苗设计基本的科学基础。疫苗除了安全性,有效性就分为能否激活细胞免疫和体液免疫,能不能激活免疫应答。”清华大学医学院院长董晨在9月12日的首届大湾区疫苗峰会上表示,新冠病人临床症状是不均一的,“80%是轻症,20%左右的人是中症到重症,甚至还有无症状。是什么样的因素导致不均一的临床症状,是不是跟免疫系统有关?这是我们需要解决的问题,研发疫苗就更具有针对性。”

此外,董晨表示,疫苗的策略和佐剂,适应性免疫的记忆形成与维持,如何诱导广谱中和性的抗体,CD8 T细胞的耗竭,如何取得治疗的效果,都是新冠疫苗的关键科学问题。

安全性与有效性

在获批之前,新冠疫苗们必须先通过大规模III期临床试验评估有效性和安全性。

从有效性来看,今年6月,美国食品药品监督管理局FDA发布新冠疫苗开发的指导原则称,在保证安全性的情况下,临床试验中疫苗的有效性至少为50%的情况下即可获批使用。

根据美国疾病控制与预防中心(CDC)的数据,自2010年以来,季节性流感疫苗的功效介于19%至60%之间。根据世界卫生组织(WHO)披露,尽管一些常见的儿童疫苗(例如麻疹疫苗)有效率能够达到85%至95%,但没有一种疫苗能够做到100%有效。

8月14日,中国国家药监局药审中心发布《新型冠状病毒预防用疫苗研发技术指导原则(试行)》等5个指导原则的通告,指出“有效性评价的主要终点应为预防COVID-19发病”:以安慰剂为对照的试验,目标人群的保护效力最好能达到70%以上(点估计值),至少应达到50%(点估计值),95%置信区间下限不低于30%。

以辉瑞与BioNTech合作的BNT162b2疫苗为例,这是一款经过核苷修饰和密码子优化的mRNA疫苗,该候选疫苗在美国等多个国家开展临床试验。9月12日,辉瑞计划将其大规模临床试验的招募人数由最初的30000人扩大至44000人,目前已经入组的受试者人数超过29000人。

8月20日,根据两家公布的数据来看,从有效性上,BNT162b2疫苗产生的抗SARS-CoV-2中和抗体的几何滴度很高,在年轻人和老年人中均显示出很强的免疫原性。

2020年3月,复星医药花8500万的许可费获得BioNTech授权在中国大陆及港澳台地区内临床试验、上市申请和商业化该疫苗产品。

目前复星医药在国内也对其开展了Ⅰ期临床试验,“人群覆盖面从18岁到85岁,对体液免疫及细胞面进行全面检测。7月28日,Ⅰ期临床试验首批36位志愿者成功接种。”复星医药高级副总裁、全球研发中心总裁兼首席医学官回爱民在接受21世纪经济报道采访时透露,“截至目前,在中国进行的BNT162b1 I期临床试验的144例受试者都已完成了两针的疫苗注射,目前反应良好。”

除了有效性,安全性应是疫苗本身最基本的底线,通常需要在大规模的临床试验中进行观察。而新冠疫苗的安全性可能是目前更吸引眼球的事件。

根据上述CDE的文件,疫苗的安全性风险主要来源于以下几个方面:一是疫苗主要活性成分的安全性;二是工艺相关的安全性:如载体/递送系统、佐剂、辅料等;三是人体免疫反应带来的安全性问题:如抗体依赖增强效应(ADE)/疫苗增强性疾病(VED)。

9月8日,因怀疑一名疫苗受试者出现严重不良反应,英国制药巨头阿斯利康和牛津大学联合开发的新冠疫苗临床试验暂停。9月12日,英国恢复了阿斯利康牛津新冠疫苗AZD1222的临床试验,其他地区尚未恢复。

在临床试验中出现问题并交给独立委员会来审评是否继续是常规操作,但考虑到该疫苗是目前最有潜力的几个候选之一,还是引发了公众对于疫苗安全性的担忧。

辉瑞疫苗研发主管Kathrin U. Jansen在上述投资者会议上也对安全性做了阐述,“我们的试验设计允许独立的外部数据监测团队进行中期分析和无盲审查,该委员会每周审查数据。如果他们觉得有任何安全隐患会通知我们,到目前为止我们还没有接到通知,所以将继续按计划招募和登记。”

在副作用方面,从目前收集到的未揭盲的大约6000人的数据显示,其耐受性与此前一致,“我们很高兴的是,在第1和第2剂量的3期研究中,我们的耐受性数据显示了与第1期研究中观察到的基本轻度到中度的总体耐受性。”

回爱民解释,此前在美国进行的BNT162 mRNA疫苗1期试验结果显示,从安全性上,BNT162b2的耐受性良好,在所有受测人群中,只有不到20%的受测者显示轻度到中度的发热。在30微克剂量下,年龄在18至55岁的患者,有16.7%出现不良反应,年龄在65至85岁的患者中未出现不良反应。

下一步:疫苗审批与生产争夺战?

应急状态下的新冠疫苗的审评审批全球瞩目。

“我们的新冠疫苗明确以临床需求为导向,我们共同的目标是推进疫苗尽快上市。”国家药监局药审中心李英丽在上述峰会上透露,CDE在春节期间制定了特别审评的工作方案,进一步制定了新冠疫苗审评的工作方案。“但我们不能把标准降低,要经得起历史和国际同行的考验,要保证安全性,产品的质量要有控制,动物的安全性研究要充分,临床试验中要有较高的获益空间,最直接有效性的证据还是保护效率。”

同时,李英丽指出,在应急的状态下,新冠疫苗的挑战还包括“保证受试者的安全,同时符合临床试验的合规性和科学性;可能会存在程序和剂量不是最适宜的情况;最终疫苗的上市要看临床需求和风险获益的评估;上市后的药物警戒,风险管理,这是我们国内的短板,这是需要我们进一步重视的。尤其是新冠疫苗ADE的事情,我们还是会加快监管。”

国内市场上,除了本土企业,复星医药也在寻求与国外进行时间上的衔接。复星医药总裁兼首席执行官吴以芳此前向21世纪经济报道表示,“希望在国外三期临床完成的时候,国内同步完成。中国不具备做三期临床的环境,所以国内在正常人群做完试验之后和国外形成对照,如果没有人种上的差异,全球的数据也可以做上市申请参考。”

回爱民表示,复星医药已经在国内提交BNT162b2的申请,“目前等待国家药监局的批复,这样可与国外进行桥接,希望在国外三期临床完成的时候我们国内桥接实验也能同步完成,我们希望能用这样的研究数据与国外的研究数据加上国内研究数据,加上动物攻毒数据,公共实验的数据结合起来,疫苗能够早日在国内市场上市。”

尽管全球还未有监管机构批准新冠疫苗上市,但大量订购已经开始。据《自然》一则新闻统计数据显示,截至8月中旬,美国已经预订了至少8亿剂6种在研疫苗,可能还将再订购10亿剂左右。英国是全球人均采购量最高的国家,已购3.4亿剂:约合每位公民5剂。欧盟国家正在团购疫苗,日本也为公民预订了几亿剂疫苗。

对于呼吁在全世界公平分配疫苗的公共卫生专家来说,这股抢购潮让人感到沮丧。“除非能让世界上每个角落都摆脱疫情,否则是无法消灭疫情的。”纽约市国际艾滋病疫苗行动组织负责人Mark Feinberg说。

保障疫苗供应的一项主要国际行动名为“COVAX机制”,由日内瓦支持向低收入国家供应疫苗的基金会Gavi、CEPI以及世卫组织联合发起。COVAX的目标是采购20亿剂疫苗,其中10亿剂给92个中低收入国家和地区,另外10亿剂为75个相对富裕的国家和地区准备,这些国家和地区需要为自己的疫苗支付费用。

如果所有领跑的候选疫苗都能获批,根据疫苗企业对自己产能的估计,到2021年底可能将有超过100亿剂疫苗问市。但分析机构Airfinity基于每个疫苗开发商的候选疫苗所在阶段以及它们的疫苗生产技术的历史表现,预测到2021年第四季度,只有10亿剂疫苗能上市。

且每家的疫苗成本不一样:从采购协议看,美国采购阿斯利康疫苗的价格为每剂不到4美元,但采购Moderna疫苗的价格为每剂25美元。不过,许多采购协议都没怎么公开成本数据,如果疫苗的效力不达标,国家是否能退出采购协议?或是部分采购方何时能优先购买额外剂量?这些都无从知晓。

在上述峰会上,中国科学院院士、中国疾控中心主任高福表示新冠疫苗面临的最大挑战除了ADE,就是成本,“价格能不能降下来。”

在商业化考量上,“新冠疫苗是公共卫生产品,公共卫生产品的一个基本原则就是其定价不能以市场的供需矛盾作为定价依据。而从商业角度来看,也不能亏本,否则会影响公司的正常经营。这两者企业肯定需要兼顾,我们将根据成本测算的结果来合理定价。”回爱民表示,“目前第一步肯定要保证有供应,也是全球共识。”

对于大家关心的疫苗注射和价格问题,国药集团党委书记、董事长刘敬桢今年8月接受采访时曾透露,一针疫苗剂量是4微克,打一针疫苗,保护率大概是97%,打两针疫苗,保护率能达到100%,新冠灭活疫苗上市后,价格预计几百块钱一针,如果打两针的话,价格应在1000块钱以内。

这个价格中国老百姓能接受吗?

北京大学公共卫生学院院长孟庆跃在上述峰会上指出,目前疫苗在公共政策讨论和研究中的显示度较低,对疫苗的经济特性和社会特性研究不够,对疫苗缺乏多学科角度的理解和关注。

“我们国家在2018年有6万多亿的卫生总费用,其中疫苗费用有多少?很遗憾,我没有找到数据。过去十年我国卫生总费用经历了历史上最快增长期,但费用流向是否体现了预防为主方针和以健康为核心的指导思想?应当重视宏观层面的疫苗经济学研究和分析。”孟庆跃表示,疫苗经济学评价还有很大的提升空间,如投入、产出分析的维度,成本信息如研发、生产、管理和使用,以及在定价中的作用。“如果新冠疫苗两针一千块,而有数据说中国有6亿人的月收入是一千块钱以下,那这样的定价我们如何去使用?假设有10亿人使用疫苗,就是1万亿,国家卫生总费用2018年才6万多亿,这1万亿就占了1/6,这可能吗?政府有可能补助多少?我们怎么去算这笔帐?所以,成本信息是基础性的信息。”

 

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