拨云见日：国产生物类似药上市潮初现

7月7日，复宏汉霖递交的曲妥珠单抗生物类似药的上市审评已经离开国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）审评队列，预计近期将获批上市，成为首个国产曲妥珠单抗生物类似药。

此前一周，6月30日复宏汉霖公告称HLX02（注射用曲妥珠单抗）首个欧盟订单产品在其徐汇生产基地顺利完成出库前最后检测及装箱工作，正式踏上赴欧征程。

从2019年初第一个生物类似药利妥昔单抗上市开始，国内目前已有多个生物类似药上市，包括百奥泰的阿达木单抗（格乐立）、海正生物的阿达木单抗（安健宁）、齐鲁制药的贝伐珠单抗（安可达），以及6月19日获批上市的信达生物的贝伐珠单抗（达攸同）等。

自2018年6月至今，先后有16个国产生物类似药递交上市申请；首个国产生物类似药之后，有5个以原研为参照药、按照生物类似药途径研发和申报生产的产品。激烈的竞争不可避免，在研发创新、品种选择、卡位上市和后续商业化销售、渠道、产能、价格等方面，国内企业面临的挑战和机会一样多。

继美国和欧洲之后，在类似PD-1/L1药物的布局方面，中国市场也成为目前生物类似药研发管线最多的国家。预计未来十年，在全球大药厂的生物制剂产品不断面临专利到期的情况下，生物类似药将会有更大的市场机会。

跬步千里

生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准上市的参照药（原研生物药）具有相似性的治疗性生物制品。在做到与原研生物药一样安全、有效的情况下，生物类似药的一大优势是价格。

不同于小分子化学药的仿制，生物类似药的开发要复杂得多。由于制造工艺和分子本身的特点，生物大分子药很难做到和原研药结构和功能完全相同，只能做到相似，因此被称为生物类似药。欧盟、美国、中国和WHO分别给出了生物类似药的定义，尽管描述不完全相同，但都不约而同地强调了生物类似药的三个重要方面：质量、安全性和有效性。

根据2015年原国家食品药品监督管理局（CFDA）发布的指导原则，“随着原研生物药专利到期及生物技术的不断发展，以原研生物药质量、安全性和有效性为基础的生物类似药的研发，有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。”

其中，生物类似药研发的总体思路是以比对试验证明其与参照药的相似性为基础，支持其安全、有效和质量可控。应采用逐步递进的顺序，分阶段开展药学、非临床、临床比对试验。

随着国内生物类似药研发的不断深入，2019年7月，国内已有生物类似药获批上市且已有多个治疗用生物制品按生物类似药申报。

根据复星国际全球合伙人，复宏汉霖联合创始人、首席执行官刘世高此前在利妥昔单抗上市会上给出的数据，原研生物药要经过发现/筛选、分析科学、动物实验以及1、2、3、4期临床试验，大约花费8~10年时间以及8亿美元。生物类似药则要经过分析科学（头对头），动物实验（头对头），生物等效（头对头），临床PK/PD（头对头），临床疗效、安全性（头对头）和4期临床试验等步骤，花费大约7~8年、1~3亿美元。

跬步千里，国产生物类似药用十年逐步迈入收获期。但在追赶国际速度方面，生物类似药的速度远非当年小分子药物可比。刘世高说，“汉利康(通用名:利妥昔单抗注射液)是全球第三个获得批准的生物类似药利妥昔单抗。”2017年2月，韩国Celltrion的 Truxima最先被欧盟获批上市；2017年6月，山德士的Rixathon也在欧盟获批，2018年11月，Truxima也被FDA批准上市。

中国医药创新促进会会长宋瑞霖表示，“在小分子药领域我们与欧美大概有近二十年的差距，但对生物类似药的开发现在只有三到四年的差距。”

开疆拓土

国际医药咨询机构IQVIA预计，随着生物药专利的到期和大量生物类似药的上市，全球生物类似药将在2020年达到约300亿美元的市场规模。中国的生物药及生物类似药市场份额约占全球的1%，在研药物项目数量位居全球第一，且多集中在肿瘤和免疫疾病领域，预计到2030年，中国抗体类生物类似药销售额将达到42亿美元，占到该类药物总销售额的35%。

国内药企的生物类似药研发布局集中在阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗等“知名大品种”上。6月，正大天晴提交的阿达木单抗上市申请获CDE受理，成为国内第6家提交修美乐生物类似药上市的企业。其他包括复宏汉霖、信达生物、康宁杰瑞、神州细胞、海正药业、齐鲁制药、丽珠药业、三生国健、双鹭药业、华兰基因等一大批企业纷纷入场。

2019年全球阿达木单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗4款畅销药物销售总额达387.6亿美元，较同期下降4.3%。这四款药物在国内销售总额也将近50亿元，同比增长近40%。

生物类似药的优势是价格，与原研和同类产品面临的直接竞争也是价格。

从欧美市场的经验来看，首个生物类似药的先发优势明显。据IMS数据，欧洲市场上首个上市的生物类似药对该类药物的市场替代很快，稳定之后占所有生物类似药市场的份额也比较高（平均占到70%）。竞争较小，与原研药相比价格降幅明显，是帮助首个上市的生物类似药快速抢占市场的主要原因。

汉利康在上市之后进一步调低了价格。上市时价格为1648元/10ml:0.1g，相较于同品规的罗氏原研药，这个价格低了约30%；后进一步降价至1398元/支（100mg／10ml），其时复宏汉霖控股公司复星方面称，此次降价，对每位患者而言，一个疗程注射可节省超过5000元治疗费用。

2020年3月23日，复宏汉霖发布2019年报，第一个国产生物类似药晒出了首年成绩单。2019年，复宏汉霖营收约9090万元，主要贡献来源于利妥昔单抗的商业化上市。利妥昔单抗在国内的销售由复星医药负责，与其平分销售净利润，开卖7个月总销售额约人民币1.9亿元，复宏汉霖的销售分成收入为7900万元。

“汉利康的上市开启了中国新的抗体药时代。市场反馈来看，产品目前是供不应求的状态，受限于产能，目前企业已经在全力扩产。”一位业内人士对21世纪经济报道表示，“该产品目前正在申请增加新的适应症，同时在美国欧盟等进行上市申请，会成为中国生产全球销售的第一个生物类似药，市场未来潜力值得看好。”

与此同时，原研药企业采用了更为直接的竞争方式。从2017年开始，多个热门单抗药物通过大幅降价进入医保目录。如利妥昔单抗的原研药为罗氏美罗华，是罗氏基因泰克原研、FDA批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体。目前，利妥昔单抗在欧洲和美国都已经有生物类似药上市。2000年4月21日，罗氏利妥昔单抗获CFDA批准上市，在2017年通过谈判进入医保目录，价格降幅58.45%，此后市场放量明显。500mg/50ml/瓶的规格从16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小规格也降到2418元。

2019年11月国家医保准入谈判落定，蝉联七年全球“药王”的修美乐（阿达木单抗）“挣扎”多年后也进入医保。修美乐从单支价格7600元以上，到挂网主动降价60%至3160元，直至以1290元/支中标国家医保目录。

在此情势下，布局生物类似药的企业不得不调整策略，以更低的价格面对原研的竞争。

“行业整体还是有很大的向上空间，国产类似药有一个对原研的替代过程，还是有一部分市场空间可以抢。”东方高圣深圳公司总经理瞿镕此前对21世纪经济报道表示，“但在原研药降价高达60%-70%这样的情况下，类似药企业的价值空间和收益可能没有以前预期那么高，也跟立项时期的财务模型不符合了。”

复宏汉霖总裁张文杰表示，“生物类似药市场不会变成红海，生物类似药的难度很高，并不是每家公司都能做的。即使通过了三期临床，投资生产设施、生产质量管控、生产成本的竞争力，都不是那么容易的事情。”

除了国内市场，未来中国生物类似药企业可能还要征战海外。